Quand Caterina nait à Sienne en 1347, la ville toscane est au sommet de sa gloire. Rien ne paraît démesuré à ses habitants, qui s’engagent dans un ambitieux agrandissement de leur cathédrale. La famille de Catherine, les Benincasa, fait honneur à son nom : vingt-deux frères et sœurs l’ont précédée, deux autres la suivront. Cependant, comme un coup de tonnerre dans un ciel clair, la peste s’abat sur la ville en 1348, décimant un tiers de sa population. La fragilité de la vie qui a tant marqué la vie de Catherine, s’impose.
Alors que ces parents tentent de l’attribuer en mariage, elle est décidée à consacrer sa vie à Dieu. N'ayant pas les moyens de rassembler une dot pour entrer au monastère, Catherine souhaite s’engager comme tertiaire dans l’Ordre des Prêcheurs mais étant trop jeune, elle essuie un refus. Atteinte d’une grave maladie, Catherine craint de mourir sans avoir pu faire son engagement. Face à la ferveur et à la détermination de Catherine, la prieure de la fraternité finit par changer d’avis. En 1363, Catherine fait profession et, comme laïque de l’Ordre de saint Dominique, reçoit l’habit de ‘mantellata’. Elle s’engage dans l’accompagnement des malades et s’efforce de désamorcer les rivalités entre quartiers siennois.
À partir de 1370, elle dicte des lettres conférant conseils, exhortant à un engagement plus chrétien ou offrant son réconfort à ceux qui sont en détresse. En dix ans, ce sont quelque 386 lettres qui sont adressées à un public aussi varié que le pape d’Avignon, les politiciens locaux ou les amis. En 1374, le chapitre général lui nomme un confesseur attitré en la personne du frère Raymond de Capoue. Il l’introduit au pape en Avignon afin de sommer le pontife de rentrer à Rome. Grégoire IX s’y conforme mais meurt peu de temps après provoquant une nouvelle crise ecclésiale. En 1378, Catherine publie son testament spirituel, le Dialogue de la Divine Providence, qui est autant un chef d’œuvre majeur de la littérature en langue italienne que de la littérature mystique.
Tout au long de cette vie foisonnante, Catherine vit des expériences mystiques : vision, stigmates, extases et moments de prières intenses que certains n’ont pas manqué d’interpréter comme maladifs. Elle meurt en 1380 des suites d’anorexie et est ensevelie à la Basilique de Sainte Marie sur la Minerve à Rome.